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    • 上海科技报
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    癌症“魅影”:寻找无序中的有序
    2019年03月20日  作者:科学网   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:A4

      无序蛋白指得是一部分没有稳定三维结构的蛋白质。因为没有绝对稳定的状态,经常参与调控细胞各成分的相互作用,如DNA的转录等。然而,它们的错误表达也可能造成细胞的变化,引起癌症等严重的疾病。

      日前,美国麻省理工学院化学系博士后林星程等人在《生物分子》期刊上发表了一篇论文,研究人员运用分子动力学模型研究PAGE4无序蛋白,证实了无序蛋白中也存在有序特征,并发现了这些有序特征影响无序蛋白功能表达的机制。

      游走于癌细胞之间的“幽灵” 前列腺相关基因4型蛋白(PAGE4),是一种典型的无序蛋白,它的错误表达被发现与前列腺癌的产生相关。

      此前,系统生物学家已经发现,PAGE4虽然是无序蛋白,但是也有一些细微的有序结构。文章作者之一、美国马里兰大学化学与生物化学系教授John Orban发现,PAGE4主要有三种二级结构,即不规则卷曲、转角和螺旋结构。

      “我们发现,虽然没有独特的三维结构,但是这些无序蛋白中的‘构型噪音’也能够影响细胞行为,特别是前列腺癌细胞种群对于特定疗法的反应。”文章另一作者、印度科学理工学院生物系统科学与工程中心助理教授Mohit Kumar Jolly说,“虽然癌症被认为是基因疾病,但我们的系统生物学模型说明即便没有基因原因,这种细胞中信号分子的变化也会导致对特定疗法的抗药性。”

      蛋白质数值模拟这盘“大棋” 林星程需要应用粗粒化算法,即将模型的精细化程度调粗,减少计算量。与此前的模型相比,林星程所使用的AWSEM模型运用了深度学习中神经网络的思想进行优化。

      凭借对生物物理的理解调整模型参数,林星程很好地解决了蛋白质模拟中的“坍缩”问题,也就是模拟出的蛋白质结果挤成一堆,与实验得出的蛋白质尺寸差距很大的问题。

      并且,该模型不仅能成功复制已有的实验结果,还正确地预测了磷酸化的PAGE4的实验结果。基于这个正确的结果,林星程等人将两个层面的生物学研究联系在一起,探索出PAGE4蛋白有序态变化背后的机制。

      操纵肿瘤蛋白的“魅影” 原来,有两种酶(HIPK1和CLK2)能够通过调控蛋白质磷酸化程度,来改变PAGE4中心区转角型二级结构的数量,使其展现不同的形态和有序态,从而影响该蛋白功能的表达。

      研究人员发现,在没有酶介入或有HIPK1酶参与的情况下, 这种蛋白都是有序的,它会形成一个环,像一条盘起来的蛇,死死地抓住“猎物”,以便能更容易地找到转录结合因子,减少雄激素受体活性,降低癌细胞的抗药性。

      而如果有CLK2酶参与,则上述的环状结构会减少,无序程度会增加,此时的PAGE4就像一条摊开的蛇,难有机会发挥转录结合因子压制癌细胞抗药性的作用了。

      林星程认为,这项发现有望对癌症化疗方法的改进提供新的思路。

      对前列腺化疗的改进 “在两种酶调控不同PAGE4类型的过程中,有一种负反馈机制。”林星程说。HIPK1酶增多时,有序蛋白增多,雄激素受体会减少,此时本来受到雄激素受体压制的CLK2酶也增多起来,使更多的蛋白变为无序。通常,这种“风水轮流转”的周期在一周左右。

      研究人员发现,在使用了雄激素剥夺疗法后,PAGE4蛋白类型向具有抗药性的无序类型高度集中。虽然此时的癌细胞不能再依靠同样的治疗杀死,但均一化的癌细胞更加脆弱,容易结合其它疗法来进一步消灭。

      《生物分子》期刊副主编Prakash Kulkarni说:“此项工作对此前不甚了解、但对人体健康和疾病发挥了关键作用的(无序)蛋白的行为提供了前所未有的洞见,对认识癌症有深远的影响。”

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